Ревлимид 5мг 21 шт капсулы

• Состав и форма выпуска
• Описание лекарственной формы
• Фармакокинетика
• Фармакодинамика
• Показания к применению
• Противопоказания к применению
• Побочные действия
• Лекарственное взаимодействие
• Дозировка
• Передозировка

Состав и форма выпуска

Капсулы — 1 капс. леналидомид — 5 мг — 10 мг — 15 мг — 25 мг вспомогательные вещества: лактоза, МКЦ, кроскармеллоза натрия, магния стеарат, краситель индигокармин FD&с Синий 2 (только в капсулах, содержащих 10 и 15 мг леналидомида), краситель железа оксид желтый (только в капсулах, содержащих 10 мг леналидомида), титана диоксид, желатин, чернила черные TekPrint™ SW-9008/SW-9009 (шеллак, этанол, изопропанол, бутанол, пропиленгликоль, вода, аммиак водный, калия гидроксид, краситель железа оксид черный) в упаковках контурных ячейковых по 7 шт., в пачке картонной 3 упаковки.

Описание лекарственной формы

Капсулы 5 мг: непрозрачные твердые желатиновые капсулы № 2 цилиндрической формы, состоящие из корпуса и крышечки белого или практически белого цвета, с маркировкой черного цвета «5 mg» (на корпусе) и «REV» (на крышечке). Капсулы 10 мг: непрозрачные твердые желатиновые капсулы № 0 цилиндрической формы, состоящие из корпуса бледно-желтого цвета и крышечки сине-зеленого цвета, с маркировкой черного цвета «10 mg» (на корпусе) и «REV» (на крышечке). Капсулы 15 мг: непрозрачные твердые желатиновые капсулы № 0 цилиндрической формы, состоящие из корпуса белого или практически белого цвета и крышечки голубого цвета, с маркировкой черного цвета «15 mg» (на корпусе) и «REV» (на крышечке) Капсулы 25 мг: непрозрачные твердые желатиновые капсулы № 0 цилиндрической формы, состоящие из корпуса и крышечки белого или практически белого цвета, с маркировкой черного цвета «25 mg» (на корпусе) и «REV» (на крышечке). Содержимое капсул — порошок от практически белого до бледно-желтого цвета.

Фармакокинетика

Леналидомид представляет собой рацемическую смесь двух оптически активных форм: S(-) и R(+) с суммарным оптическим вращением, равным нулю. После приема внутрь леналидомид быстро всасывается, при этом Cmax достигается через 0,625-1,5 ч после однократного приема. Прием пищи не влияет на степень абсорбции. Фармакокинетическое распределение имеет линейный характер. Cmax и AUC повышаются пропорционально увеличению дозы. Повторные приемы препарата не приводят к его кумуляции. У больных множественной миеломой леналидомид быстро абсорбируется, при этом Cmax достигается через 0,5-4,0 ч после приема, как в первый день, так и на 28-й день. Cmax и AUC повышаются пропорционально, как при однократном, так и при повторном приеме препарата. По данным Cmax и AUC, экспозиция леналидомида у больных множественной миеломой выше, чем у здоровых добровольцев, что объясняется более низким отношением клиренса к фильтрации (Cl/F) у больных множественной миеломой по сравнению со здоровыми добровольцами — соответственно 300 и 200 мл/мин. In vitro связывание (14C)-леналидомида с белками плазмы больных множественной миеломой и здоровых добровольцев составляло 22,7 и 29,2% соответственно. Примерно 60% леналидомида выделяется почками в неизмененном виде. Это превышает скорость гломерулярной фильтрации, и поэтому процесс носит как пассивный, так и активный характер. T1/2 препарата повышается с увеличением дозы, примерно с 3 ч при дозе 5 мг приблизительно до 9 ч при дозt 400 мг. Равновесное состояние достигается на 4-й день. Данных о поступлении леналидомида в грудное молоко нет. Фармакокинетика леналидомида у больных с нарушением функции печени не изучалась. У больных с нарушением функции почек абсорбция леналидомида не изменяется. Cmax не различается у пациентов с нормальной и нарушенной функцией почек. При этом выведение леналидомида замедляется пропорционально степени нарушения почечной функции. Снижение Cl креатинина ниже 50 мл/мин сопровождается повышением AUC на 56%. T1/2 леналидомида повышается примерно с 3,5 ч (у пациентов с Cl креатинина выше 50 мл/мин) приблизительно до 9 ч (у пациентов с Cl креатинина менее 50 мл/мин). Коррекция дозы Ревлимида у пациентов с почечной недостаточностью приведена в разделе «Способ применения и дозы».

Фармакодинамика

Ревлимид (леналидомид) является ведущим соединением нового класса иммуномодуляторов (IMiDsSM), который обладает как иммуномодулирующими, так и антиангиогенными свойствами. Леналидомид ингибирует секрецию провоспалительных цитокинов, включая фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-альфа), интерлейкин-1бета (ИЛ-1бета), ИЛ-6 и ИЛ-12, из липосахарид (ЛПС)-стимулированных периферических мононуклеарных клеток крови (ПМКК). Леналидомид повышает продукцию противовоспалительного цитокина ИЛ-10 из ЛПС-стимулированных ПМКК, вследствие чего происходит ингибирование экспресcии, но не ферментной активности ЦОГ-2. Леналидомид индуцирует пролиферацию Т-клеток и повышает синтез ИЛ-2 и интерферона -1гамма, а также повышает цитотоксическую активность собственных клеток-киллеров. Леналидомид ингибирует пролиферацию клеток различных линий гемопоэтических опухолей, главным образом тех, которые имеют цитогенетические дефекты хромосомы 5. На модели дифференциации эритроидных клеток-предшественниц леналидомид индуцирует экспрессию фетального гемоглобина, судя по дифференциации CD34+ стволовых гемопоэтических клеток. Леналидомид ингибирует ангиогенез, блокируя образование микрососудов и эндотелиальных каналов, а также миграцию эндотелиальных клеток на модели ангиогенеза in vitro. Кроме того, леналидомид ингибирует синтез проангиогенного сосудистого эндотелиального фактора роста посредством PC-3 клеток опухоли предстательной железы. Клиническая эффективность и безопасность Ревлимида была подтверждена результатами двух мультицентровых рандомизированных исследований III фазы, в которых больные множественной миеломой получали Ревлимид совместно с дексаметазоном или один дексаметазон в качестве 2-й линии терапии. По всем критериям эффективности, включая процент полного и частичного ответов, комбинированная терапия Ревлимидом и дексаметазоном превосходила монотерапию дексаметазоном.

Показания к применению

Лечение больных с множественной миеломой, которые получили, по крайней мере, одну линию терапии (в комбинации с дексаметазоном).

Противопоказания к применению

повышенная чувствительность к леналидомиду или другим компонентам препарата, сохраненный детородный потенциал, за исключением случаев, когда возможно соблюдение всех необходимых условий Программы предохранения от беременности (см. «Особые указания»), невозможность или неспособность соблюдать необходимые меры контрацепции, указанные в разделе «Особые указания», беременность и период кормления грудью, наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы или нарушенное всасывание глюкозы-галактозы, т.к. капсулы Ревлимида содержат лактозу, детский возраст (недостаточно клинического опыта применения).

Побочные действия

У больных, получающих Ревлимид/дексаметазон, наиболее часто встречаются следующие побочные реакции: нейтропения (39,4%), мышечная слабость (27,2%), астения (17,6%), запоры (23,5%), мышечные судороги (20,1%), тромбоцитопения (18,4%), анемия (17,0%), диарея (14,2%) и сыпь (10,2%). К наиболее тяжелым побочным реакциям относятся: - венозная тромбоэмболия (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии), - нейтропения 4-й степени тяжести. Нейтропения и тромбоцитопения показали наибольшую зависимость от дозы препарата, что позволяет успешно контролировать их путем снижения дозы Ревлимида/дексаметазона. Частота побочных реакций, приведенных ниже, определялась соответственно следующей градации: очень часто (>=1/10), часто (>=1/100, =1/1000, =1/10000,

Лекарственное взаимодействие

Взаимное влияние на метаболизм леналидомида и других препаратов маловероятно в связи с тем, что леналидомид не метаболизируется с помощью системы цитохрома Р450. Одновременное назначение леналидомида с дигоксином сопровождается увеличением плазменной концентрации дигоксина (Cmax дигоксина составляла 114%, а AUC0-oo — 108%). Таким образом, на фоне лечения леналидомидом рекомендуется мониторировать концентрацию дигоксина. Пероральные контрацептивы. Дексаметазон, который является обязательным компонентом лечебной схемы с Ревлимидом, может уменьшать эффективность пероральных контрацептивов. Для эффективного предупреждения беременности необходимо использовать средства, указанные в Программе предохранения от беременности (см. «Особые указания»). Варфарин. Не отмечено взаимного влияния на фармакокинетические параметры леналидомида и варфарина. Учитывая использование в комплексе с леналидомидом дексаметазона, нельзя исключить влияние последнего на эффекты варфарина. Таким образом, на фоне комбинированной терапии леналидомидом и дексаметазоном рекомендуется тщательный контроль концентрации варфарина.

Дозировка

Внутрь, не разламывая, не разжевывая, в одно и то же время до или после приема пищи, запивая водой. Рекомендуемая начальная доза Ревлимида составляет 25 мг 1 раз в день в 1-21-й дни повторных 28-дневных циклов. Дексаметазон в дозе 40 мг назначают 1 раз в день в 1-4-й, 9-12-й и 17-20-й дни каждого 28-дневного цикла в ходе первых 4 циклов терапии, а затем по 40 мг 1 раз в день в 1-4-й дни каждого последующего 28-дневного цикла. Модификация дозы в ходе лечения или его возобновления Ниже представлены (табл. 1 и 2) возможности модификации дозы при развитии нейтропении, тромбоцитопении или других видов токсичности 3-й и 4-й степени тяжести, связь которых с применением Ревлимида нельзя исключить. Таблица 1 Тромбоцитопения Таблица 2 Нейтропения Пожилые пациенты (старше 65 лет). Фармакокинетика леналидомида у пожилых больных не изучалась. В ходе клинических исследований леналидомид назначался больным в возрасте до 95 лет. Не отмечено различий эффективности и безопасности леналидомида в зависимости от возраста, хотя нельзя исключить б`oльшую чувствительность к препарату больных старшей возрастной группы. Поскольку у пожилых больных вероятность нарушения функции почек больше, дозу препарата нужно подбирать очень осторожно, при этом, во время лечения рекомендуется мониторировать функцию почек. Применение у пациентов с нарушением функции печени. Фармакокинетика леналидомида не изучалась у больных с нарушенной функцией печени, поэтому не представляется возможным представить рекомендации относительно коррекции дозы у этой категории больных. Применение у пациентов с нарушением функции почек. Леналидомид выделяется, главным образом, почками. В связи с этим риск токсических реакций может возрастать при нарушении функции почек. При назначении Ревлимида пациентам с нарушенной почечной функцией рекомендуется следовать указанным ниже рекомендациям (табл. 3). Таблица 3 Начальная доза леналидомида в зависимости от степени нарушения функции почек * Доза препарата может быть повышена до 15 мг 1 раз в день после 2 циклов терапии при отсутствии ответа на терапию, но хорошей ее переносимости.

Передозировка

В настоящее время не получено информации о случаях передозировки.