Сертикан 025мг 60 шт таблетки

• Состав и форма выпуска
• Описание лекарственной формы
• Фармакокинетика
• Фармакодинамика
• Показания к применению
• Противопоказания к применению
• Применение при беременности и детям
• Побочные действия
• Лекарственное взаимодействие
• Дозировка
• Передозировка

Состав и форма выпуска

Таблетки диспергируемые — 1 табл. эверолимус — 100 мкг — 250 мкг вспомогательные вещества: бутилгидрокситолуол, лактозы моногидрат, гипромеллоза, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный, кросповидон, лактоза безводная в упаковках контурных ячейковых 10 шт., в пачке картонной 5 упаковок. Таблетки — 1 табл. эверолимус — 250 мкг — 500 мкг — 750 мкг — 1 мг вспомогательные вещества: бутилгидрокситолуол, лактозы моногидрат, гипромеллоза, магния стеарат, кросповидон, лактоза безводная в упаковках контурных ячейковых 10 шт., в пачке картонной 5 упаковок.

Описание лекарственной формы

Таблетки диспергируемые 100 мкг — круглые, плоские, от белого до желтоватого цвета, со скошенными краями, допускается мраморность, с одной стороны маркировка «I», с другой — «NVR». Таблетки диспергируемые 250 мкг — круглые, плоские, от белого до желтоватого цвета, со скошенными краями, допускается мраморность, с одной стороны маркировка «JO», с другой — «NVR». Таблетки 250 мкг — круглые, плоские, от белого до желтоватого цвета, со скошенными краями, допускается мраморность, с одной стороны маркировка «C», с другой — «NVR». Таблетки 500 мкг — круглые, плоские, от белого до желтоватого цвета, со скошенными краями, допускается мраморность, с одной стороны маркировка «CН», с другой — «NVR». Таблетки 750 мкг — круглые, плоские, от белого до желтоватого цвета, со скошенными краями, допускается мраморность, с одной стороны маркировка «CL», с другой — «NVR». Таблетки 1 мг — круглые, плоские, от белого до желтоватого цвета, со скошенными краями, допускается мраморность, с одной стороны маркировка «CU», с другой — «NVR».

Фармакокинетика

Всасывание. После приема внутрь Cmax достигается через 1-2 ч. У пациентов после пересадки концентрация эверолимуса в крови пропорциональна дозе в диапазоне доз от 0,25 мг до 15 мг. На основании показателя AUC относительная биодоступность диспергируемых таблеток по сравнению с таблетками составляет 0,9. При приеме препарата с очень жирной пищей Cmax и AUC эверолимуса уменьшались на 60 и 16% соответственно. Чтобы свести вариабельность к минимуму, Сертикан следует принимать или одновременно с пищей, или без нее. Распределение. У здоровых добровольцев и пациентов с умеренными нарушениями функции печени связывание с белками плазмы составляет приблизительно 74%. Конечный объем распределения (Vd) в конечной фазе у пациентов после трансплантации почки, находящихся на поддерживающей терапии, составляет (342±107) л. Метаболизм. Эверолимус является субстратом CYP3A4. Основными путями метаболизма, выявленными у человека, были моногидроксилирование и О-деалкилирование. Два основных метаболита образуются путем гидролиза циклического лактона. Ни один из них не имеет существенной иммуносупрессивной активности. В системном кровотоке находится в основном эверолимус. Выведение. После введения однократной дозы меченого радиоактивной меткой эверолимуса пациентам после трансплантации, получающим циклоспорин, б`oльшая часть (80%) радиоактивности определялась в кале, небольшое количество (5%) выделялось с мочой. Неизмененное вещество не определялось ни в моче, ни в кале. Фармакокинетика в равновесном состоянии Фармакокинетика у пациентов с почечным и сердечным трансплантатом, получавших эверолимус 2 раза/сут одновременно с циклоспорином в форме микроэмульсии, была сопоставима. Равновесное состояние достигалось на 4-й день с кумуляцией в крови в концентрациях, которые в 2-3 раза превышали концентрации в крови после применения первой дозы. После приема препарата Тmax составляет 1-2 ч. При приеме препарата в дозах 0,75 и 1,5 мг 2 раза/сут средние значения Cmax составляют (11,1±4,6) нг/мл и (20,3±8,0) нг/мл, средние значения AUC — (75±31) нгxч/мл и (131±59) нгxч/мл, соответственно. При приеме препарата в дозах 0,75 и 1,5 мг 2 раза/сут С0 эверолимуса в крови составляют, в среднем, (4,1±2,1) нг/м или (7,1±4,6) нг/мл, соответственно (С0 — базальная концентрация, определяемая утром до приема очередной дозы). Экспозиция эверолимуса остается стабильной все время в течение первого года после трансплантации. С0 в высокой степени коррелировала с AUC с коэффициентом корреляции, колеблющимся между 0,86 и 0,94. На основании анализа фармакокинетики у пациентов после трансплантации общий клиренс составляет 8,8 л/ч (разброс — 27%), центральный кажущийся объем распределения (Vd) составляет 110 л (разброс — 36%). T1/2 составляет (28±7) ч. Фармакокинетика в особых клинических случаях У 8 пациентов с умеренно выраженными нарушениями функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) AUC эверолимуса увеличивалась приблизительно в 2 раза по сравнению с таковой у 8 здоровых добровольцев. Показатель AUC положительно коррелировал с концентрацией сывороточного билирубина и увеличением ПВ и отрицательно коррелировал с концентрацией сывороточного альбумина. Если концентрация билирубина составляла >34 мкмоль/л, ПВ было >1,3 МНО (пролонгация >4 сек) и/или концентрация альбумина составляла

Фармакодинамика

Иммунодепрессивный препарат. Активное вещество препарата Сертикан — эверолимус — является ингибитором пролиферативного сигнала. Эверолимус оказывает иммуносупрессивный эффект за счет ингибирования антиген-активированной пролиферации Т-клеток и, соответственно, клональной экспансии, вызываемой специфическими ИЛ Т-клеток, (например ИЛ-2 и ИЛ-15). Эверолимус ингибирует внутриклеточный сигнальный путь, который в норме приводит к клеточной пролиферации, запускаемой связыванием этих факторов роста Т-клеток с соответствующими рецепторами. Блокада этого сигнала эверолимусом приводит к остановке деления клеток на стадии G 1 клеточного цикла. На молекулярном уровне эверолимус образует комплекс с цитоплазматическим белком FKBP-12. В присутствии эверолимуса происходит ингибирование фосфорилирования р70 S6 киназы, стимулируемой фактором роста. Поскольку фосфорилирование р70 S6 киназы находится под контролем FRAP (так называемого m-TOR), эти данные позволяют предположить, что комплекс эверолимус-FКВР-12 связывается с FRAP. FRAP — это ключевой регуляторный белок, который управляет клеточным метаболизмом, ростом и пролиферацией, нарушение функции FRAP, таким образом, объясняет остановку клеточного цикла, вызываемую эверолимусом. Эверолимус имеет, следовательно, отличный от циклоспорина механизм действия. В доклинических моделях аллотрансплантации была показана более высокая эффективность комбинации эверолимуса с циклоспорином, по сравнению с изолированным использованием каждого из них. Эффект эверолимуса не ограничивается влиянием на Т-клетки. Он ингибирует стимулируемую факторами роста пролиферацию как гемопоэтических, так и негемопоэтических клеток (например гладкомышечных клеток). Стимулируемая фактором роста пролиферация гладкомышечных клеток сосудов, которая запускается при повреждении эндотелиальных клеток и приводит к образованию неоинтимы, играет ключевую роль в патогенезе хронического отторжения. В экспериментальных исследованиях показано ингибирование образования неоинтимы у крыс с аллотрансплантатом аорты.

Показания к применению

Профилактика отторжения трансплантата почки и сердца у взрослых реципиентов с низким и средним иммунологическим риском, получающих базовую иммуносупрессивную терапию циклоспорином в форме микроэмульсии и ГКС. Данных по применению препарата Сертикан® у детей и подростков недостаточно для того, чтобы рекомендовать использование препарата у данной категории пациентов. Однако, имеются ограниченные данные о применении препарата в педиатрии при трансплантации почки.

Противопоказания к применению

— повышенная чувствительность к эверолимусу, сиролимусу или другим компонентам препарата.

Применение при беременности и детям

Данные по применению препарата Сертикан® при беременности отсутствуют. В экспериментальных исследованиях показано наличие токсического влияния на репродуктивность, включая эмбриотоксичность и фетотоксичность. Неизвестно, существует ли потенциальный риск для человека. Не следует применять препарат Сертикан® у беременных женщин за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза от терапии превышает потенциальный риск для плода. Женщинам детородного возраста следует рекомендовать использовать эффективные методы контрацепции в период лечения препаратом Сертикан® и в течение 8 нед после окончания терапии. Неизвестно, выделяется ли эверолимус с грудным молоком человека. В экспериментальных исследованиях было показано, что эверолимус и/или его метаболиты быстро проникали в молоко лактирующих крыс. Поэтому женщинам, получающим препарат Сертикан®, не следует кормить грудью. Данных по применению Сертикана у детей и подростков недостаточно для того, чтобы рекомендовать использование препарата у данной категории пациентов. Однако имеются ограниченные данные о применении Сертикана в педиатрии при трансплантации почки.

Побочные действия

Данные о частоте нежелательных реакций были получены в ходе 3 клинических исследований (объединенные данные от 1199 пациентов). В этих 3 рандомизированных, двойных слепых, контролируемых, мультицентровых клинических исследованиях (2 исследования — у пациентов с трансплантацией почки de novo и 1 исследование — у пациентов с трансплантацией сердца de novo), в которых препарат Сертикан® применяли в дозе 1,5 или 3 мг/сут в течение, по крайней мере, 12 мес в комбинации с циклоспорином в форме микроэмульсии и ГКС. Также данные о частоте возникновения нежелательных реакций получены в 2 открытых исследованиях, в которых изучали эффективность и безопасность применения препарата Сертикан® в дозе 1,5 и 3 мг/сут в комбинации с циклоспорином в сниженной дозе у пациентов с пересадкой почки de novo. Для определения частоты нежелательных реакций использованы следующие критерии: очень часто (&ge,1/10), часто (&ge,1/100, Ниже перечислены нежелательные реакции, возможно или вероятно имеющие связь с применением препарата Сертикан®, которые были зарегистрированы в клинических исследованиях III фазы (трансплантация почки или сердца). Инфекционные заболевания: часто — вирусные, бактериальные и грибковые инфекции, сепсис, иногда — раневая инфекция. Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: очень часто — лейкопения1, часто — тромбоцитопения1, анемия1, коагулопатия, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура/гемолитический уремический синдром, иногда — гемолиз. Со стороны эндокринной системы: иногда — гипогонадизм у мужчин (снижение уровня тестостерона, повышение уровня ЛГ). Нарушения метаболизма: очень часто — гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, часто — гипертриглицеридемия. Со стороны сосудистой системы: часто — повышение АД, лимфоцеле3, венозный тромбоз. Со стороны дыхательной системы: часто — пневмония, иногда — интерстициальная болезнь легких, легочный альвеолярный протеиноз. Со стороны пищеварительной системы: часто — боли в животе, диарея, тошнота, панкреатит, рвота. Со стороны гепатобилиарной системы: иногда — гепатит, нарушения функции печени, желтуха, повышение уровней АЛТ, ACT , ГГТ. Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — ангионевротический отек4, акне, осложнения со стороны хирургической раны, иногда — сыпь. Со стороны костно-мышечной системы: иногда — миалгия. Со стороны мочевыделительной системы: часто — инфекции мочевых путей, иногда — некроз почечных канальцев, пиелонефрит. Прочие: часто — отек, боль.

Лекарственное взаимодействие

Эверолимус метаболизируется, главным образом, в печени и в некоторой степени в кишечной стенке при участии изофермента CYP3A4. Также эверолимус является субстратом для белка-переносчика P-гликопротеина. Следовательно, на абсорбцию и последующую элиминацию системно абсорбировавшегося эверолимуса могут оказывать влияние препараты, взаимодействующие с CYP3A4 и/или P-гликопротеином. Сочетанное применение Сертикана с сильными ингибиторами или индукторами CYP3A4 не рекомендуется. Ингибиторы P-гликопротеина могут снизить высвобождение эверолимуса из кишечных клеток и повысить концентрацию эверолимуса в сыворотке. In vitro эверолимус являлся конкурентным ингибитором CYP3A4 и CYP2D6, потенциально увеличивающим концентрации в плазме препаратов, выводящихся при участии этих ферментов. Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении Сертикана с субстратами CYP3A4 и CYP2D6, имеющими узкий терапевтический индекс. Все исследования взаимодействия in vivo проводились без одновременного применения циклоспорина. Биодоступность эверолимуса значительно увеличивалась при одновременном применении циклоспорина (ингибитор CYP3A4/P-гликопротеина). В исследовании однократной дозы у здоровых добровольцев циклоспорин в виде микроэмульсии (Сандиммун Неорал) увеличивал AUC эверолимуса на 168% (от 46 до 365%) и Сmах — на 82% (от 25 до 158%) по сравнению с применением только одного эверолимуса. При изменении дозы циклоспорина может потребоваться коррекция режима дозирования эверолимуса. Клиническая значимость влияния Сертикана на фармакокинетику циклоспорина минимальна у пациентов с пересадкой почки и сердца, получающих циклоспорин в форме микроэмульсии. У здоровых добровольцев, получавших предшествующую терапию многократными дозами рифампицина (индуктор CYP3A4), при последующем применении Сертикана в однократной дозе наблюдалось почти 3-кратное повышение клиренса эверолимуса и уменьшение Сmах на 58% и AUC — на 63%. Комбинированное применение Сертикана с рифампицином не рекомендуется. При приеме однократной дозы Сертикана с аторвастатином (субстрат CYP3A4) или правастатином (субстрат P-гликопротеина) здоровыми добровольцами клинически значимого не влияния на фармакокинетику аторвастатина, правастатина и эверолимуса, а также на общую биореактивность ГМГ-КоА-редуктазы в плазме не обнаружено. Однако эти результаты не могут быть экстраполированы на другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Пациентов, получающих ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует мониторировать на предмет развития рабдомиолиза и других нежелательных явлений в соответствии с инструкциями по применению вышеуказанных средств. Умеренные ингибиторы CYP3А4 и P-гликопротеина могут повышать концентрацию эверолимуса в крови (например противогрибковые средства: флуконазол, антибиотики группы макролидов — эритромицин, блокаторы кальциевых каналов — верапамил, никардипин, дилтиазем, ингибиторы протеазы — нелфинавир, индинавир, ампренавир). Индукторы CYP3А4 могут повышать метаболизм эверолимуса и уменьшать концентрации эверолимуса в крови (например зверобой продырявленный, противосудорожные средства — карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, препараты для лечения ВИЧ — эфавиренз, невирапин). Грейпфрут и грейпфрутовый сок влияют на активность цитохрома Р450 и P-гликопротеина, поэтому следует избегать их употребления на фоне применения Сертикана. Иммунодепрессанты могут оказывать влияние на ответ при вакцинации, на фоне лечения Сертиканом вакцинация может быть менее эффективной. Следует избегать использования живых вакцин.

Дозировка

Внутрь — или всегда вместе с пищей, или всегда без нее. Взрослые. Рекомендуемая начальная доза препарата для пациентов с почечными и сердечными трансплантатами составляет по 0,75 мг 2 раза/сут. Препарат следует начать применять как можно скорее после трансплантации. Суточную дозу препарата Сертикан® всегда разделяют на 2 приема. Препарат Сертикан® принимают в одно и то же время с циклоспорином в форме микроэмульсии. Может потребоваться коррекция режима дозирования препарата Сертикан® с учетом достигнутых концентраций в плазме крови, переносимости, индивидуального ответа на лечение, изменений сопутствующей медикаментозной терапии и клинической ситуации. Коррекцию режима дозирования можно проводить с интервалами 4–5 дней. Представители негроидной расы. Частота случаев развития острого отторжения, подтвержденного биопсией, была выше у представителей негроидной расы по сравнению с остальными. Согласно имеющейся ограниченной информации, представителям негроидной расы может потребоваться более высокая доза препарата Сертикан® для достижения такого же эффекта, как у остальных пациентов, получающих препарат в рекомендуемых для взрослых дозах. Имеющихся в настоящее время данных по эффективности и безопасности недостаточно для предоставления специфических рекомендаций по использованию эверолимуса у представителей негроидной расы. Пациенты пожилого возраста (&ge,65 лет). Клинический опыт применения препарата Сертикан® у пациентов в возрасте &ge,65 лет ограничен. Тем не менее, явных различий фармакокинетики эверолимуса у пациентов в возрасте &ge,65–70 лет по сравнению с более молодыми взрослыми пациентами не отмечалось. Пациенты с нарушениями функции почек. У пациентов с нарушениями функции почек коррекция дозы не требуется. Применение при нарушениях функции печени. У пациентов с печеночной недостаточностью следует тщательно мониторировать базальную концентрацию эверолимуса в цельной крови. У пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью (класс А или В по шкале Child-Pough) дозу препарата Сертикан® следует уменьшить приблизительно в 2 раза по сравнению со средней дозой в тех случаях, когда имеется сочетание 2 показателей из перечисленных ниже: билирубин >34 мкмоль/л (> 2 мг/дл), альбумин 1,3 (пролонгация ПВ >4 с). Дальнейшее титрование дозы проводят, основываясь на данных терапевтического мониторинга. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Child-Pough) эверолимус не изучался.

Передозировка

В экспериментальных исследованиях было показано, что эверолимус обладает низким потенциалом острой токсичности. После приема внутрь препарата в дозе 2000 мг/кг однократно не наблюдалось летальных исходов или тяжелой токсичности у мышей и крыс (контроль по диапазону значений). Сообщения о случаях передозировки у человека очень ограничены. Имеется единственный факт случайного проглатывания 1,5 мг эверолимуса ребенком в возрасте 2 лет, при этом нежелательных явлений не наблюдалось. При однократном приеме внутрь в дозах до 25 мг у пациентов после трансплантации отмечалась приемлемая переносимость препарата. Во всех случаях передозировки следует начать проведение общих поддерживающих мероприятий.