Вайдаза 100мг 1 шт лиофилизат для приготовления суспензии для подкожного введение

• Состав и форма выпуска
• Описание лекарственной формы
• Фармакокинетика
• Фармакодинамика
• Показания к применению
• Противопоказания к применению
• Побочные действия
• Лекарственное взаимодействие
• Дозировка
• Передозировка

Состав и форма выпуска

Лиофилизат для приготовления суспензии для подкожного введения — 1 фл. азацитидин — 100 мг вспомогательные вещества: маннитол — 100 мг во флаконах стеклянных, в пачке картонной 1 флакон.

Описание лекарственной формы

Лиофилизат: белый лиофилизированный порошок или пористая масса.

Фармакокинетика

Абсорбция. После п/к введения азацитидин быстро абсорбируется, достигая Cmax (750±403) нг/мл через 0,5 ч после введения. Абсолютная биодоступность азацитидина при п/к введении составляет 89% по отношению к данному показателю при в/в введении на основании результатов определения AUC. Метаболизм. Результаты исследования in vitro показали, что в метаболизме азацитидина не участвуют изоферменты системы цитохрома P450, UDP-глюкуронилтрансфераза, сульфотрансфераза и глютатионтрансфераза. Азацитидин метаболизируется путем спонтанного гидролиза и дезаминирования, которое индуцируется цитидиндезаминазой. Выведение. Азацитидин быстро выводится из организма, его T1/2 после п/к введения составляет (41±8) мин. Б`oльшая часть азацитидина (50-85%) и/или его метаболитов выводится почками. Через кишечник выводится менее 1% препарата. Данных о поступлении азацитидина в грудное молоко нет. Влияние нарушения функции печени или почек, а также возраста, пола или расы на фармакокинетические параметры азацитидина не изучалось.

Фармакодинамика

Противоопухолевое действие азацитидина обусловлено разнообразными механизмами, включая цитотоксичность в отношении патологически измененных гематопоэтических клеток костного мозга и гипометилирование ДНК. Механизмы, участвующие в реализации цитотоксического действия азацитидина, включают ингибирование синтеза ДНК, РНК и белка, инкорпорацию препарата в ДНК и РНК, а также активацию путей повреждения ДНК. Непролиферирующие клетки практически не чувствительны к азацитидину. Инкорпорация азацитидина в ДНК приводит к инактивации метилтрансферазы ДНК, в результате чего происходит гипометилирование ДНК. Гипометилирование ДНК в аберрантно метилированных генах, присутствующее и в регуляторном цикле нормальных клеток, их дифференциации и клеточной смерти, может вызывать реэкспрессию гена и восстановление свойств подавления опухолевого роста у самих раковых клеток. Клиническая значимость механизма гипометилирования ДНК в сравнении с цитотоксическим и другими эффектами азацитидина еще не установлена. Клиническая эффективность и безопасность Вайдазы была подтверждена результатами многоцентрового рандомизированного исследования III фазы. У больных с миелодиспластическим синдромом, хроническим миеломоноцитарным лейкозом и острым миелолейкозом терапия Вайдазой превосходила современную традиционную терапию по всем критериям эффективности, включая продолжительность жизни и общую частоту ответа на лечение.

Показания к применению

Лечение взрослых больных, которым не может быть выполнена трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, имеющих: - миелодиспластический синдром (МДС) с высокой или промежуточной-2 степенью риска в соответствии со шкалой IPSS (Международная прогностическая система баллов), - острый миелоидный лейкоз, - хронический миеломоноцитарный лейкоз без признаков МДС.

Противопоказания к применению

повышенная чувствительность к азацитидину или другим компонентам препарата, распространенные метастазы в печени, беременность и период кормления грудью, детский возраст (отсутствие данных по эффективности и безопасности). С осторожностью: больные с сердечно-сосудистыми заболеваниями, заболеваниями легких, нарушениями функции почек и печени, включая обширные метастатические поражения печени.

Побочные действия

Наиболее частыми нежелательными явлениями при лечении азацитидином являлись гематологические реакции (71,4%), включая тромбоцитопению, нейтропению и лейкопению (обычно 3-4-й степени тяжести), желудочно-кишечные осложнения (60,6%) включая тошноту и рвоту (обычно 1-2-й степени тяжести) или локальные реакции в месте введения (77,1 %, степень тяжести — 1-2). К наиболее частым (>2 %) серьезным нежелательным реакциям также относятся фебрильная нейтропения (8,0%) и анемия (2,3%). Среди менее частых (=1/10), часто (>=1/100, =1/1000, =1/10000,

Лекарственное взаимодействие

Не проводилось целенаправленных клинических исследований взаимодействия азацитидина с другими лекарственными препаратами. Данные исследований in vitro свидетельствуют о том, что участие изоферментов системы цитохрома Р450, UDP-глюкуронилтрансферазы, сульфотрансферазы и глютатионтрансферазы в метаболизме азацитидина маловероятно. В связи с этим, взаимодействие in vivo с данными ферментами, участвующими в метаболизме, не представляется клинически значимым.

Дозировка

П/к, в область предплечья, бедра или живота. Места инъекции должны чередоваться. Место для очередной инъекции должно находиться на удалении более чем на 2,5 см от предыдущего. Вайдаза не должна вводиться в поврежденные, гиперемированные, уплотненные или болезненные участки кожи (в т.ч. в участки кожи с кровоизлияниями). Перед введением Вайдазы рекомендуется назначить противорвотные препараты. Рекомендуемая начальная доза препарата Вайдаза при проведении первого цикла терапии для всех больных, независимо от значений исходных гематологических показателей, составляет 75 мг/м2, которая вводится ежедневно в течение 7 дней с последующим перерывом в 21 день (28-дневный терапевтический цикл). Должно быть проведено не менее 6 терапевтических циклов. Лечение продолжают до тех пор, пока сохраняется его эффективность или до появления симптомов прогрессирования заболевания. В ходе наблюдения за больными оценивают ответ со стороны показателей крови и возможные проявления токсичности, в частности со стороны крови и почек, которые могут требовать отсрочки следующего курса лечения или модификации дозы препарата. Ниже представлены возможности модификации дозы препарата Вайдаза при развитии различных видов токсичности. Модификация дозы при выявлении симптомов гематологической токсичности 1. Больные с исходными (до начала терапии Вайдазой) показателями количества лейкоцитов >3,0·,109/л, абсолютного количества нейтрофилов >1,5·,109/л, количества тромбоцитов >75,0·,109/л. Если на фоне лечения препаратом Вайдаза у этих пациентов появляются симптомы гематологической токсичности, следующий цикл лечения препаратом откладывается до восстановления количества тромбоцитов и абсолютного количества нейтрофилов до исходных значений. Если продолжительность восстановительного периода не превышает 14 дней, модификации дозы препарата не требуется. Если количество клеток крови не увеличилось до необходимого уровня в течении 14 дней, доза препарата должна быть снижена согласно рекомендациям, изложенным ниже (табл. 1). При использовании модифицированной дозы, продолжительность цикла терапии должна восстановиться до 28 дней. Таблица 1 *Восстановление = количество (к-во) >=минимальное к-во + (0,5 x (Исходное к-во-минимальное к-во) 2. Больные с исходными (до начала терапии Вайдазой) показателями количества лейкоцитов 50%, не требуется изменения дозы препарата. Если клеточное насыщение костного мозга =минимальное к-во + (0,5 x (Исходное к-во-минимальное к-во) После модификации дозы продолжительность цикла должна быть восстановлена до 28 дней. Особенности использования препарата Вайдаза у отдельных групп пациентов Применение препарата у пациентов с нарушениями функций почек Специальных исследований у больных с нарушением функции почек не проводилось. Больные с тяжелой почечной недостаточностью должны тщательно мониторироваться для контроля нежелательных явлений. Не требуется изменять начальную дозу препарата у больных с нарушениями функции почек (например исходный уровень креатинина сыворотки крови или концентрация мочевины в крови в 2 раза больше верхней границы нормы (ВГН) или концентрация бикарбоната менее 20 ммоль/л). Последующая модификация дозы базируется на результатах исследования гематологических параметров и показателей функции почек. При необъяснимом снижении уровня бикарбонатов в сыворотке менее 20 ммоль/л, доза препарата для следующего цикла терапии должна быть уменьшена на 50%. При необъяснимом повышении уровня креатинина сыворотки крови или концентрации азота мочевины в крови в 2 раза или более от исходных значений или выше ВГН, очередной цикл терапии должен быть отложен до восстановления этих параметров до нормальных или исходных значений, а доза препарата в следующем цикле должна быть уменьшена на 50%. Применение у пациентов с нарушениями функций печени Специальных исследований у больных с нарушениями функций печени не проводилось. Больные с тяжелой печеночной недостаточностью должны тщательно мониторироваться для своевременного выявления нежелательных явлений. Данной категории больных не требуется изменять начальную дозу препарата. Последующая модификация дозы будет зависеть от результатов исследования крови. Пожилые пациенты. Пожилым больным не требуется специального режима дозирования. Поскольку у пожилых больных вероятность нарушения функции почек выше, во время лечения рекомендуется мониторировать функцию почек. Дети и подростки. Вайдазу не рекомендуется назначать детям младше 18 лет ввиду недостаточного клинического опыта. Рекомендации по приготовлению раствора и проведению инъекций Содержимое флакона с препаратом растворяется в 4 мл воды для инъекций до концентрации 25 мг/1 мл. После добавления во флакон воды для инъекций его необходимо энергично потрясти до получения однородной суспензии белого цвета. При необходимой дозе, превышающей 100 мг, используются 2 флакона с препаратом. Непосредственно перед введением необходимо повторно перевести содержимое шприца в состояние суспензии. Для этого следует энергично покатать шприц между ладонями до получения однородной суспензии белого цвета. Температура суспензии во время инъекции должна составлять 20-25 °C. Не следует использовать препарат, если он содержит крупные частицы. Для проведения п/к инъекции рекомендуется использовать иглу 25-го калибра, при этом игла вводится в кожу плеча, бедра или живота под углом 45-90°. В одну область вводится не более 4 мл растворенного препарата. Дозы более 4 мл следует вводить в 2 разные области. Суспензию Вайдаза следует готовить непосредственно перед использованием. Готовую суспензию хранить при температуре 25 °C не более 45 мин или при температуре от 2-8 °C не более 8 ч. Перед введением необходимо дать шприцу достичь температуры 20-25 °C (но не более чем в течение 30 мин).

Передозировка

Симптомы: сообщалось об одном случае передозировки азацитидина в ходе клинического исследования. У больного отмечалась диарея, тошнота и рвота после однократного в/в введения препарата в дозе 290 мг/м2, которая превышает рекомендованную начальную дозу почти в 4 раза. Лечение: при передозировке рекомендуется мониторировать уровень соответствующих клеток крови и назначать, при необходимости, поддерживающее лечение. Не существует специфического антидота при передозировке азацитидина.